Нашето тяло има биологичен часовник, който определя колко бързо стареят клетките ни. Как работи този механизъм? Кои фактори го ускоряват или забавят?
В комедията от 1992 г. „Смъртта ѝ отива“ с участието на Мерил Стрийп и Голди Хоун страхът от остаряването кара двете жени да сключат договор с дявола и да изпият отвара, която ще спре стареенето и ще им придаде по-млад вид. В реалния свят същото желание даде живот на козметични процедури, които имат за цел да ни позволят да измамим малко съдбата и да избягаме от истинската си възраст.
От време на време срещаме мъже или жени, които изглеждат по-млади от възрастта си. Мнозина от тях не могат да обяснят защо, а когато получават комплимент, дават познатия отговор: „добри гени“.
Същевременно има хора, които изглеждат по-възрастни от възрастта си. Може да си помислим, че „остаряват зле“, и тук те също обвиняват генетиката или трудностите, които са преживели.
През последните години учените разработиха методи за по-точна оценка на нашата биологична възраст – истинското темпо на стареене на тялото – за разлика от хронологичната ни възраст. Изследванията показват, че между двете може да възникнат значителни разлики, към добро или към лошо.
Други проучвания разкриха външни влияния върху скоростта, с която стареем – фактори, които не зависят единствено от „добрите или лошите гени“, а са неща, които всъщност можем да контролираме. Ако се научим да вземаме предвид тези фактори, учените вярват, че може би ще успеем да забавим стареенето и дори да обърнем процеса, като възстановим и подмладим клетките в тялото си.
Как се променят нашите клетки
За да разберем какво ни кара да стареем или да останем относително млади за възрастта си, първо трябва да можем да измерим биологичната си възраст. Един от първите методи за това, открит преди около 30 години, свързва стареенето с краищата на хромозомите ни, известни като „теломери“.
Хромозомите са 46 дълги, нишковидни структури, намиращи се в ядрата на клетките ни, които носят цялата генетична информация, наследена от родителите ни.
През 70-те години на миналия век Елизабет Блекбърн, по време на постдокторантура в Йейлския университет, изследва хромозомите в едноклетъчни организми и открива нещо интересно. Тя установи, че в края на всички хромозоми има дълга верига от генетично безсмислени, повтарящи се последователности: теломера.
По-късно стана ясно, че тези повтарящи се структури се появяват в края на всички хромозоми при всички видове. При по-сложни организми, като хората, тези на пръв поглед безсмислени последователности могат да се повторят хиляди пъти, образувайки много дълъг теломер.
В друго проучване, проведено в Калифорнийския университет в Бъркли през 1985 г., Блекбърн и докторантката Карол Грейдър установиха в определени клетки ензим, способен да удължава теломерите. Те нарекоха този ензим „теломераза“. На този етап Блекбърн все още не разбира за какво служи този сложен механизъм на теломерите и защо теломерите се удължават.
След завършване на докторантурата си Грейдър продължава изследванията си и през 1990 г. разкри тайната. След като събра фибробластни клетки (клетки от съединителната тъкан на кожата) от човешки донори на различна възраст и измери дължината на теломерите им, Грейдър и колегите ѝ са изненадани да открият, че колкото по-възрастен е донорът, толкова по-къси са теломерите. Освен това, когато позволяват на тези клетки да продължат да се делят в лабораторията – процес, който протича и в телата ни с напредване на възрастта – установяват, че теломерите се скъсяват още повече с всяко клетъчно делене.
От това Грейдър заключава, че теломерите защитават генетичната информация, разпределена по хромозомите. Всеки път, когато клетката се раздели на две дъщерни клетки, хромозомите ѝ се копират, а теломерите, а не съществената генетична информация, се скъсяват; по този начин се предотвратява увреждане на гените с наследствено значение. В статия от 1990 г. Грейдър обяснява, че това не е краят на историята: когато теломерът стане твърде къс, клетката вече не може да репликира хромозомите си и да се обнови – в този момент тя умира.
През 2009 г. професорите Блекбърн и Грейдър, заедно с трети изследовател, Джак Шостак, получават Нобелова награда за физиология или медицина за откритията си относно теломерите. В резултат на това през последните 20 години учените измерват темпото на клетъчно стареене, или биологично стареене, като изследват дължината на теломерите. Колкото по-къси са теломерите, толкова по-кратък е остатъкът от животът ни.
През последното десетилетие обаче са установени няколко ограничения на тази техника и е разработен по-точен инструмент за оценка на клетъчното стареене. Той също е свързан с хромозомите, макар и по-тясно с други процеси, които протичат с течение на времето.
Химичните модификации на ДНК молекулата се наричат епигенетични промени. Епигенетичната информация регулира генната активност, като контролира кои гени се изразяват и кои се заглушават. Например гените, необходими само за функционирането на черния дроб, ще бъдат заглушени в клетките на очите ни. През последните десетилетия стана ясно, че с течение на времето на хромозомите ни се натрупва допълнителна информация и че тези епигенетични промени са основни двигатели на стареенето.
През 1975 г. биологът Артър Ригс идентифицира централен механизъм в процесите на заглушаване на гените и го нарече „метилиране“. Оттогава бяха открити допълнителни епигенетични механизми, но метилирането все още се счита за един от най-важните.
Изследване, публикувано през 2005 г. от международна изследователска група, ръководена от учени от Испания, демонстрира силна връзка между процесите на метилиране и клетъчното стареене. Изследването включва 40 двойки еднояйчни близнаци на възраст от 3 до 74 години. Изследователите събират от участниците вид бели кръвни клетки – лимфоцити. Когато изследват хромозомите на клетките и сравняват маркерите за метилиране между еднояйчните близнаци, те наблюдават ясна тенденция: когато близнаците са млади, моделите на метилиране по хромозомите им са сходни или се появяват предимно на едни и същи места, което показва, че едни и същи гени са заглушени.
Но с напредване на възрастта на близнаците разликите в метилирането по хромозомите им нарастват – в някои случаи механизмът за „заглушаване“ на определени гени е премахнат, докато другаде са добавени метилиращи маркери, което показва, че жизненоважни гени са били заглушени. Изследователите заключават, че моделите на метилиране, формиращи се в клетките ни в младостта, се влияят от генетичната информация, наследена от родителите ни, но с напредване на възрастта епигенетичните маркери все повече се променят в съответствие с начина, по който живеем живота си.
Създаване на часовници за стареене
В този момент в картината се включва професор Стив Хорват от Калифорнийския университет в Лос Анджелис. Хорват, който като тийнейджър в Германия бил заинтригуван от възможността за удължаване на човешкия живот, завършва докторат по математика в Университета на Северна Каролина в Чапел Хил през 1995 г. и докторат по биостатистика в Харвард през 2000 г. Той преценява, че може би би могъл да научи повече за процесите на клетъчно стареене, като проследява моделите на метилиране на хромозомите.
„Натъкнах се на първия „епигенетичен часовник“ случайно“, каза Хорват в TED лекция през 2020 г. „Колега ми даде набор от данни за метилиране, защото се интересуваше от изучаването на сексуалната ориентация. Тези данни за метилиране от слюнка не доведоха до никакъв сигнал за сексуална ориентация, но когато съпоставих данните за метилиране с възрастта, почти паднах от стола си, защото сигналът беше толкова силен.“
Той каза, че „веднага решил да изостави всичко останало в лабораторията си и да се съсредоточи върху използването на данните за метилиране, за да създаде „часовници за стареене““.
Хорват и колегите му от UCLA събрират проби от слюнка от 68 участници – 34 двойки еднояйчни близнаци на възраст от 21 до 55 години – и сравняват данните им за метилиране. Резултатите им са публикувани през юни 2011 г. След като изследват около 27 000 геномни локации, те идентифицират 88 специфични места, където метилирането се влияе от възрастта. В 69 от тези места метилирането се увеличава с възрастта, което показва, че гени, активни в по-младите клетки, са заглушени в по-напреднала възраст; в останалите 19 места метилирането, което е било налице, е премахнато, което показва, че гени, считани за несъществени в определени клетки, започват да се изразяват. Колкото повече такива нарушения възникват в хромозомното метилиране, толкова повече се нарушава клетъчната функция. Клетъчното стареене е една от проявите на това нарушение.
Чрез анализиране на метилирането в тези 88 места Хорват разработва първия „епигенетичен часовник“, способен да оцени възрастта на участника със средна абсолютна грешка от 5,2 години.
С други думи, тест за метилиране, извършен, да речем, върху кръвните ви клетки от някой, който никога не ви е срещал, може да предположи възрастта ви в рамките на пет години отклонение.
Въпреки това всеки тип тъкан има своите уникални модели на метилиране, в зависимост от протеините, необходими в този конкретен тип клетки. Това води Хорват до друга идея: да разработи епигенетичен часовник, приложим за всички човешки тъкани и типове клетки, включително кръвни проби или мозъчни клетки от починали донори.
„Така разработихме „пантъканния часовник“. Дайте ми ДНК проба от която и да е клетка от тялото ви и аз ще ви кажа възрастта ви“, обясни Хорват в същата TED лекция, добавяйки, че по-амбициозната цел била „универсален часовник за бозайници“, приложим за всички видове бозайници. През август 2023 г., в съвместна статия с десетки изследователи от цял свят, Хорват и колегите му предлагат такъв епигенетичен часовник, подходящ за 185 различни вида бозайници.
Откакто е разработен първият часовник на Хорват, други изследователи разработват различни други епигенетични часовници и мнозина постигат дори по-висока точност, като един достига грешка от 2,3 години.
По-нататъшните изследвания на биологичната възраст и как тя се отнася към хронологичната възраст довеждат учените до заключението, че има неща, които правим в живота си, които влияят на процесите на метилиране и нашите теломери – неща, които могат да скъсят или удължат живота на клетките ни – и по този начин да повлияят на темпото на стареене.
Фактори, които влияят на скоростта, с която стареем
Зелена, спокойна и комфортна среда
В проучване, публикувано през декември 2023 г., изследователи от САЩ и Канада изследват как кварталът, в който живеем – и по-специално наличието на зелени площи в него – влияе на скъсяването на теломерите ни и, следователно, на истинското ни темпо на стареене.
Изследователите използват базата данни на Националното проучване за здравето и храненето и анализираха данни от около 7800 участници за период от около 20 години. Данните включват местата на пребиваване на участниците и информация за наличието на зелени площи. Кръвните проби позволяват на изследователите да измерят дължината на теломерите в белите кръвни клетки на участниците и да проследят как се променят с течение на времето.
В първоначалния анализ изследователите откриват ясна връзка между жилищната среда и дължината на теломерите. Те заключават, че животът в квартал, богат на зелени площи, може да направи биологичната ни възраст с до 2,6 години по-млада от хронологичната ни възраст.
Когато изследват допълнителни фактори като социално-икономическия статус на квартала, расовата сегрегация и замърсяването на въздуха, те установяват, че и тези фактори играят важна роля. Според изследователите едно нещо, което обединява тези различни фактори, е че влияят на нивото на ежедневен стрес, който човек изпитва, което от своя страна влияе на темпото на скъсяване на теломерите. Тези констатации съответстват на друго проучване от 2019 г., което установява, че социално-икономическият статус на квартала влияе на темпото на скъсяване на теломерите.
Хроничен стрес
Въздействието на хроничния стрес върху клетъчното стареене е известно от 2004 г., когато Блекбърн, заедно с психолога Елиса Епел, изследват връзката между индивидуалното преживяване на хроничен стрес и темпото на скъсяване на теломерите. Те избират за изследването 39 майки, които се грижат за деца с хронични заболявания – ситуация, свързана с денонощен стрес. Контролната група включва 19 майки на подобна възраст, чиито деца са здрави. Кръвните изследвания позволяват на изследователите да измерят дължината на теломерите в белите кръвни клетки на майките. Въпросници помагат да се оцени нивото на стрес, което изпитват.
Изследователите установяват, че колкото повече стрес изпитва майката в ежедневието си, толкова по-къси са теломерите ѝ. Въпросниците показват, че майките, грижещи се за хронично болно дете, изпитват значително по-голям стрес от тези, които имат здрави деца. Сред всички майки под 50 години изследователите установяват разлика от почти десетилетие в „клетъчната възраст“ между експерименталната и контролната група. Вътре в групата с хроничен стрес, колкото по-дълго е продължавал стресът – т.е. колкото повече години са изминали от поставяне на диагнозата на детето – толкова по-къси са теломерите на майката.
В интервю, което авторът провежда с Епел през 2017 г., тя описва различни модели на мислене, които могат да увеличат ежедневния стрес и по този начин да допринесат за скъсяване на теломерите, включително песимистични мисли, потискане на мисли, повтарящо се преживяване на проблеми и други.
С други думи, начинът, по който мислим за трудностите, пред които сме изправени, може да играе важна роля в клетъчното ни стареене. Изследователите наблюдават разлики в дължината на теломерите между майки на болни деца, които възприемат ежедневните предизвикателства като заплаха, и тези, които ги възприемаха като препятствия, с които могат да се справят. „Това, което определя колко стресирани са тези майки, не е самата сложна грижа, а предимно начинът, по който реагират в мислите си на ситуацията. Ситуацията „живее“ в мислите им по различен начин и те също говорят за нея по различен начин“, обясни Епел.
Епигенетичните часовници сочат подобни тенденции по отношение на стреса и клетъчното стареене. В проучване от 2021 г. изследователи от Йейлския университет избират 444 здрави хора на възраст от 18 до 50 години и използват интервюта и въпросници, за да научат за стресовите събития, които са преживели преди проучването. Те също оценяват способността на участниците за самоконтрол и емоционална регулация. Кръвните изследвания помагат да се определи „биологичната им възраст“.
И тук моделът е ясен: колкото по-голям е кумулативният стрес, който човек е преживял през живота си, толкова повече биологичната му възраст се е ускорила в сравнение с хронологичната му възраст.
Въпреки това изследователите от Йейл установяват, че сред участниците, които са се научили да включват практики за емоционална регулация или самоконтрол в живота си, тези инструменти изглежда смекчават ефектите на стреса.
Физическа активност
Склонни сме да мислим, че колкото повече спортуваме, толкова по-здрави – и може би по-млади – ще бъдем. Наистина, проучванията върху дължината на теломерите и проучванията, базирани на епигенетични часовници, установяват, че физическата активност спомага клетките да стареят по-бавно. Въпреки това изследователски екип от Университета на Мериленд заключи през 2008 г., че дозировката на упражненията има голямо значение.
Проучването в Мериленд включва 69 здрави участници на възраст от 50 до 70 години, които в интервюта разказват за седмичните си физически активности, включително упражненията, които правят, интензивността на активностите, колко често тренират и за колко време. След това изследователите изчисляват енергийния разход при упражненията на всеки участник – мярка за количеството енергия, което човек изразходва чрез физическа активност на седмица. За статистически анализ участниците са разделени на четири групи въз основа на енергийния си разход при упражнения. Група едно включваше тези, които почти не правят упражнения (0–990 kcal/седмица); група две включва тези с умерена активност (991–2340 kcal/седмица); група три включва тези с висока активност (2341–3540 kcal/седмица); група четири включва тези с най-високи нива на активност (над 3540 kcal/седмица).
Когато изследователите проучват дължината на теломерите и активността на теломеразата (ензимът, който удължава теломерите), най-добри резултати са открити в двете средни групи.
